Une femme noire de 55 ans non-fumeuse et ne prenant pas de médicaments, sans antécédent médical ou chirurgical à part une hypertension légère non-traitée s’est présentée avec une atteinte de l’état général, de la léthargie et de la confusion. Il n’y avait pas d’histoire familiale de thrombose. Depuis quelques semaines, elle souffrait de polyurie, polydipsie et polyphagie. Les résultats de laboratoire ont principalement montré une acidocétose diabétique (ACD) dans le contexte d’un diabète de novo: pH 7.22, pCO₂ 12 mmHg, bicarbonates 5 mmol/L, glycémie aléatoire 56.8 mmol/L, cétones urinaires 7.8 mmol/L, sodium 158 mmol/L, chlorure 111 mmol/L, potassium 7.9 mmol/L, urée 24.0 mmol/L, créatinine 302 umol/L, INR 1.16, aPTT 25s, fibrinogène 5.92 g/L. L’osmolarité calculée de 396.8 mOsm et l’importance de l’hyperglycémie évoquaient des éléments d’état hyperosmolaire hyperglycémique (EHH). Un protocole d’ACD composé d’insuline intraveineuse et de solution saline à 0,9% a été débuté, cette dernière ayant été rapidement remplacée par une solution saline à 0,45%, puis par un dextrosé 5% dans l’eau dû à l’hypernatrémie initiale. Une tomodensitométrie cérébrale n’a montré aucune hémorragie intracrânienne ou autre problème aiguë. Aucune thromboprophylaxie n’a été donnée. Une des deux hémocultures affichait des cocci gram positif en amas 29.8h après l’admission pour lesquels de la vancomycine a été débutée.

Un cathéter central inséré par voie périphérique (PICC) a été installé du côté gauche au jour 3 pour faciliter l’administration de soluté. Le niveau de conscience de la patiente s’est amélioré; elle n’était plus confuse. Au niveau de la thromboprophylaxie, des bas de compression ont été préférés à l’héparine en raison de la thrombocytopénie (plaquettes à 199×109/L à l’arrivée et à 49 au jour 4) avec coagulogramme normal. Un purpura thrombotique thrombocytopénique a été suspecté, mais aucun schistocyte n’a été repéré au frottis sanguin ce jour-là, ni sur les deux frottis subséquents. Au jour 4, l’INR était légèrement augmenté à 1.33 (PT de 16.2s) avec un aPTT normal de 27.5s, un fibrinogène marginalement bas à 1.98 g/L, des D-dimères élevés >2 mg/L et des lactates déshydrogénases (LDH) à 334 U/L, révélant un certain niveau de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). Au jour 5, ces valeurs étaient stables et la patiente se plaignait d’un léger inconfort au site du cathéter qui a été soulagé par de l’acétaminophène. Au jour 6, la douleur au bras gauche s’était intensifiée et s’étendait de l’épaule au poignet, zone qui était d’ailleurs érythémateuse, mais sans induration ni oedème. Les plaquettes étaient à 29×10⁹/L et les LDH à 848 U/L. Par ailleurs, la patiente présentait de la dyspnée et de la tachypnée, mais sans douleur thoracique. Elle avait une tension artérielle à 115/81 mmHg, une fréquence cardiaque à 104 battements par minute, une saturation en oxygène à 97%, un rythme respiratoire à 40/min et une température à 36.7°C. Il n’y avait pas d’exsudat au niveau du site du PICC. Le pouls radial gauche était quasi absent et le temps de remplissage capillaire était allongé. La patiente présentait des engourdissements et un trouble moteur de la main gauche. Une thrombose artérielle et une embolie pulmonaire ont été soupçonnées.

L’équipe de chirurgie vasculaire a été contactée. Un écho-doppler et une angiographie par tomodensitométrie ont immédiatement été faits et ont montré des thromboses veineuses profondes bilatérales dans les jambes, des embolies pulmonaires bilatérales multiples et une thrombose artérielle sous-clavière gauche avec une extension significative vers l’aorte descendante. La concomitance des événements a fait soupçonner une embolie paradoxale à travers un foramen ovale perméable (FOP). Il n’y avait pas d’atteinte cérébrale. Une thrombectomie sous-clavière gauche a été faite. L’aspect veineux du caillot a cliniquement augmenté la probabilité d’un FOP. Cela a été confirmé par une échographie cardiaque transoesophagienne (ETO) qui a montré des shunts gauche-droit et droit-gauche spontanés à travers un FOP, mais pas de thrombus. L’héparine non-fractionnée a été débutée à dose thérapeutique pour les embolies pulmonaires, car la patiente était hémodynamiquement stable. Des plaquettes ont été transfusées puisque leur compte atteignait 25×10⁹/L. Les bactéries précédemment vues dans une hémoculture ont été identifiées comme étant du micrococcus sp., un organisme commensal considéré non-pathogène, alors la vancomycine a été cessée. En deux jours, la créatine kinase est passée de 25 367 U/L à 6331 U/L. Il y avait absence des mutations 506 du facteur V de Leiden et 20210A de la prothrombine. Au congé, la patiente avait récupéré la majorité de la motricité de son bras gauche et avait un suivi en physiothérapie. Le passage à la warfarine a été fait via un chevauchement à la tinzaparine jusqu’à ce que des INR thérapeutiques de 2-3 aient bien été atteints. Une anticoagulation à long terme – possiblement à vie – est en discussion alors que la fermeture du FOP n’a pas été envisagé.

Discussion

Le diabète est connu comme un état d’hypercoagulabilité qui en fait un facteur de risque d’accident vasculaire cérébral et de maladie cardiaque, surtout à cause d’anomalies endothéliales, de l’activation de la coagulation, de l’hypofibrinolyse et de l’hyperactivité plaquettaire chronique.¹ L’hyperglycémie aiguë promouvrait la coagulation par son impact positif sur les facteurs VII et VIII de même que sur le niveau d’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI). L’hyperinsulinémie contribue aussi puisqu’elle augmente le niveau d’inhibiteur de type 1 des activateurs du plasminogène (PAI-1), une substance isolée en quantité disproportionnée dans les plaques athéromateuses prélevées chez des patients diabétiques.¹

De plus, les complications thrombotiques, ie l’infarctus du myocarde, la thrombose et la CIVD, sont parmi les causes de mortalité les plus fréquentes dans l’ACD.² En conséquence, celle-ci est de plus en plus reconnue comme facteur de risque possible pour les événements vasculaires même si aucune grande étude n’est disponible actuellement sur ce sujet.

L’état prothrombotique observé dans l’ACD s’expliquerait par un comportement plaquettaire paradoxal^3,4,5 une activation de la coagulation^3,4,5 et de l’endothélium⁶, et l’amenuisement du système d’anticoagulation^6-9. Le traitement de cette condition aiguë normaliserait l’activité de la protéine C et la concentration du facteur de von Willebrand.6 Une activation globale du système fibrinolytique est aussi présente dans l’ACD. Ces études impliquent en somme que le diabète est un état d’hypercoagulabilité et que l’ACD génère des anomalies hémostatiques supplémentaires (table 1).

Est-il probable que les anomalies de coagulation liées à l’ACD se traduisent par des événements vasculaires? Dans une étude cas-témoins dans la population en générale, ni le diabète, ni ses complications (rétinopathie, néphropathie, neuropathie, ACD) n’étaient considérés comme des facteurs de risque indépendants pour la thrombose veineuse profonde lorsqu’on contrôlait pour l’hébergement en établissement et les hospitalisations pour chirurgie majeure ou pour trouble médical aiguë.¹⁰ Cependant, cette étude n’était pas suffisamment puissante pour démontrer une différence chez les patients en ACD. Une association a été mise en évidence par Keenan et ses collègues entre le diabète non-compliqué, l’ACD ou l’EHH et les TVP durant l’hospitalisation ou la réadmission pour TVP dans les trois mois subséquents.¹¹ Comparés aux patients avec diabète sans complication, les patients en ACD n’étaient pas plus à risque de TVP alors que le groupe en EHH l’était (HR=3.0).¹¹ Cette différence a hypothétiquement été attribuée aux facteurs de risque de thrombose tels que la déshydratation, l’hyperosmolarité et l’hyperglycémie qui seraient possiblement plus prononcés dans l’EHH. Par conséquent, même si le DKA modifie la dynamique de la cascade de coagulation, le design expérimental ne permettait pas l’identification d’un lien direct entre le DKA et les événements vasculaires. Qu’en est-il du risque de TVP associé avec les cathéters veineux centraux (CVC)? Deux études pédiatriques rétrospectives ont montré une hausse dans l’incidence des TVP associées aux CVC chez les patients avec DKA. ^{7, 12}

Actuellement, la thromboprophylaxie n’est pas officiellement indiquée dans la prise en charge de l’ACD même si certains centres l’ont intégrée pour les cas d’ACD avec composantes d’EHH.¹³ L’EHH est reconnu comme facteur de risque de TVP et le Manuel d’Oxford de la médecine clinique de 2014 conseille d’utiliser une thromboprophylaxie en cas de coma diabétique hyperosmolaire en absence d’acido-cétose alors qu’il ne fait que mentionner la thrombose comme complication de l’ACD sans recommander de prévention.^14,15 Tel que vu précédemment, même avec une réhydratation agressive, l’état d’hypercoagulabilité persistait jusqu’à la résolution de l’ACD et même au-delà. Quelques cas de thromboses durant une ACD sont survenus chez des patients recevant une anticoagulation prophylactique, mais celle-ci pourrait au moins diminuer le risque dans un contexte où les cas d’événements vasculaires en ACD s’accumulent, ie l’embolie pulmonaire comme présentation initiale ou dans les 72h.^16,18 Ces circonstances nous amènent à croire que notre patiente relativement en santé aurait bénéficié d’une thromboprophylaxie à l’arrivée à cause de son ACD et de son immobilité complète pour six jours. Quoi qu’il en soit, les éléments d’EHH identifiés auraient pu être utilisés comme indication de prophylaxie, car il est démontré que cette condition augmente le risque de thrombose, s’ajoutant ainsi au fardeau de notre patiente. Il convient également de souligner que la thrombocytopénie asymptomatique constituait un solide signal de la consommation plaquettaire secondaire à la thrombose sous-jacente qui se développait. On pense que la patiente a développé ses TVPs dans le contexte de son ACD et qu’elles ont voyagé directement vers les poumons de même que, via le FOP, dans le bras gauche (figure 1). On pourrait faire valoir que cette thrombose supplémentaire faisait partie d’une «crise thrombotique » puisque les thromboses veineuses et artérielles sont considérées comme faisant partie d’un même spectrum.¹⁹ La thrombose artérielle in situ demeure assurément une explication raisonnable à considérer et pourrait avoir été précipitée par une ACD avec éléments mixtes d’EHH. Cependant, le début soudain chez une patiente précédemment asymptomatique et la proximité dans le temps avec la thrombose veineuse nous ont orientés dans une autre direction.

Des soupçons de FOP ont été soulevés par le contexte de thromboses veineuses et artérielle concomitantes et par l’aspect veineux du caillot noté durant la thrombectomie. Cette constatation visuelle est basée sur les particularités macroscopiques décrites entre un thrombus artériel et veineux dû à leurs différences de composition. Le premier est habituellement décrit comme de la matière ferme et blanche composée de plaquettes et de fibrine alors que le second tend à être spongieux avec des couches mal définies de matière riche en érythrocytes, ce qui a été vu dans ce cas.^20,21 Aucune analyse histopathologique du thrombus n’a été faite, mais il pourrait être intéressant de comparer la classification clinique avec les images de l’angiographie par tomodensitométrie puisque cette modalité paraît produire des résultats satisfaisants pour estimer la proportion d’érythrocytes dans un thrombus.²² Ainsi, la combinaison de TVPs, d’embolies pulmonaires, de thrombose artérielle aiguë contenant ce qui a été décrit comme étant un thrombus d’origine veineuse et d’un FOP avec un shunt droit-gauche spontané se qualifie certainement comme un cas présumé d’embolie paradoxale tandis qu’un diagnostic définitif aurait nécessité qu’un thrombus soit vu durant l’ETO. Un traitement médical a été préféré à la chirurgie puisque le bénéfice ajouté de la fermeture du FOP demeure incertain dans ce cas. Les études au sujet de la prévention secondaire des événements emboliques chez les patients avec FOP n’ont pas offert d’évidence convaincante même si elles adressaient principalement l’accident vasculaire cérébral cryptogénique plutôt que les thromboembolies périphériques.^{23, 24,25}

Conclusion

La reconnaissance du lien possible entre l’ACD et les thromboembolies devrait inciter à garder un degré de suspicion élevé pour les thromboses, surtout dans un contexte de thrombocytopénie. Une sensibilisation devrait être faite à propos de l’importance de l’anticoagulation prophylactique puisque l’embolie pulmonaire est une affection sérieuse et qu’environ 25% des gens ont un FOP ce qui crée une opportunité d’embolie paradoxale telle que vue dans ce cas de membre ischémique. À la lumière de la littérature et de notre expérience, un patient en ACD devrait être considéré à risque augmenté de thrombose jusqu’à preuve du contraire et bénéficier d’une thromboprophylaxie dès l’admission en l’absence de contre-indication.
Rédigé par Catherine Langevin, Caroline Lamarche, MD, Robert Bell, B.Pharm, D.P.H. et Michel Vallée, MD, PhD, Hôpital Maisonneuve-Rosemont

Divulgation

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêt concernant la publication de cet article.

Annexe